Castelli si distende su uno sperone tra il fiume Leomogna e il fosso Rio, dominato dal Monte Camicia.
Celebre per l'arte della ceramica e punto di partenza per le traversate e le ascensioni alla parte orientale del gruppo del Gran Sasso, è paese di antiche ma ancora oscure origini: il suo nome ricorda le numerose incastellazioni medioevali della zona (celebre la rocca dei Da Pagliara, ove nacque Berardo, Vescovo (1116-1122) e Protettore di Teramo: nei pressi, il suggestivo laghetto, seminascosto nei canneti).

Notevole fu la presenza dei monaci benedettini di San Vincenzo al Volturno, che edificarono vicino al paese il Monastero di San Salvatore, ove trovò rifugio e ospitalità Papa Pasquale II, messo in fuga dall'Imperatore Arrigo V.
Castelli seguì le vicende storiche della Valle del Mavone, meglio nota localmente come Valle Siciliana, perché percorsa dalla Via Cecilia, cosiddetta da Cecilio Metello Diademato, console nel 117 a.C.
Nel Medioevo la Valle fece parte della Contea di Penne e più tardi ebbe un proprio reggimento feudale.
Nel secolo XII Castelli fu sotto il dominio dei Conti di Pagliara (de Pallearia) e, dal 1340 circa, sotto quello degli Orsini, il cui ultimo membro, Camillo Pardo, la contese al Duca di Sessa.

Nel 1526 l'Imperatore Carlo V ne concedette la signoria, col titolo di Marchesato, a don Ferrante Alarçon Y Mendoza; nel 1717 l'imposizione di una tassa sull'industria ceramica generò una rivolta dei Castellani, capeggiati da Francescantonio Grue, che assieme a molti ribelli fu incarcerato, nonostante la stipula di un trattato avvenuta nel 1727 fra il paese e la casa Mendoza.

Assieme al resto della vallata Castelli seguì, infine, le vicende del Regno di Napoli.
Quasi all'ingresso del paese si nota, verso valle, un portichetto con tre colonne, facente parte del palazzo che fu del Cardinale Silvio Antoniano: sull'architrave del portale di facciata l'ospitale motto latino Ostium non hostium 1602.

L'abitato ha una fisionomia prevalentemente ottocentesca, anche se, nel centro storico, non mancano edifici cinquecenteschi, quali la Casa di Orazio Pompei, con iscrizione del 1567.
Fra gli altri edifici civili è notevole la Casa dei Grue, nonché alcuni antichi forni per la cottura delle ceramiche.

Più in alto è la piazza principale, con la Parrocchiale di San Giovanni Battista, edificata nel 1602, con portale rinascimentale.
Nell'interno, a tre navate divise da grosse colonne, si conservano la famosa pala d'altare (Madonna di Loreto e Santi, 1647) di Francesco Grue, l'altare (1617) con il dipinto di San Michele incorniciato da formelle in ceramica, Madonna con Bambino, bella scultura lignea policroma del '200, le parti rimaste dell'ambone in pietra scolpita (sec. XII) proveniente dalla distrutta abbazia di San Salvatore.
Sul colle che sovrasta il paese sorgono la Chiesa e l'ex Convento dei Francescani (sec. XVII), un tempo sede dell'Istituto Statale d'Arte F.A. Grue (fondato nel 1905, poi trasferito a poca distanza, inun moderno complesso) e ora sede del Museo delle ceramiche, istituito nel 1984 dal Comune di Castelli.

Il chiostro, con un ciclo completo di affreschi del 1712, è di grande interesse, come il museo, che raccoglie le più antiche testimonianze, a partire dal '500, fino al '900, e propone le tecnologie e il fascino della porcellana.
Naturalmente il Museo ospita la produzione di tutti i più importanti maestri castellani, ed è fornito di tutte le moderne attrezzature e servizi, anche in chiave didattica, per la visita e lo studio delle collezioni.
A poca distanza dal paese è l'antichissima Chiesa campestre di San Donato, riedificata nel secolo XVII e definita a ragione da Carlo Levi "la Cappella Sistina della maiolica", perché conserva il soffitto a mattonelle maiolicate di arte castellana (1615-1617). Il complesso è oggetto di studio e di pubblicazioni di gran pregio.

Assai interessante è la Chiesa di Santa Maria della Lacrima, detta anche della Cona, che conserva tra l'altro l'affresco staccato della Madonna dipinta da Andrea de Litio, che nel 1499 fu vista lacrimare.
Nell'Istituto Statale d'Arte si trova la raccolta di ceramica contemporanea ed è custodito un o splendido presepe in ceramica con circa ottanta statue.